Angew：铱铝“做朋友”协同催化饱和环胺的β-C(sp³ )-H硼化

  近日，日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系，实现了饱和环胺和内酰胺的β-选择性C-H硼化反应。同时，当使用联萘酚衍生的手性铝催化剂时，可实现对映选择性硼化反应，且具有非常出色的立体控制水平。计算研究表明，与底物形成Lewis对对于降低还原消除决速步骤中的过渡态能量至关重要。文章链接DOI：10.1002/anie.202300704

  饱和含氮杂环骨架广泛存在于各类生物活性有机分子，如药物和天然生物碱中（ Figure 1A ）。然而，对于官能团化环胺的制备在很大程度上依赖于传统的多步反应，涉及预官能团化线性前体的环化（ Figure 1B，left ）。作为一种更高效的策略，母体骨架中 C - H 键的直接官能团化备受化学家们的关注（ Figure 1B，right ）。与含氮化合物的 α - C - H 官能团化反应相比，基于导向基团或烯胺中间体的策略，化学家们已实现少量饱和环胺的 β -官能团化反应。从分子多样性的角度来看，考虑到有机硼化合物能够经历各种成键反应，用C-B键选择性取代C-H键可在制备官能团化环胺的过程中生成一种通用的中间体。在过去的二十年里，化学家们已开发一系列过渡金属催化的 C(sp 3 ) - H 键的硼化反应。然而，对于饱和环胺的 β -选择性C-H硼化仍然是一种难以捉摸的转化。最近， Hartwig 课题组（ Science 2020 , 368 , 736. ）报道了一种饱和环胺的 β - 选择性和非-对映选择性 C(sp 3 ) - H 硼化反应。2017年， Nakao课题组（ Angew . Chem . Int . Ed . 2017 , 56 , 4853.）开发了一种 铱/铝共催化体系，实现了(杂)芳烃的对位选择性 C(sp 2 ) - H 硼化反应（ Figure 1C ）。2019年， Nakao课题组（ J . Am . Chem . Soc . 2019 , 141 , 7972.）开发了一种 双官能团化 Lewis 酸性铱催化剂，可用于(杂)芳烃的间位选择性硼化反应。受此启发，近日，日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队开发了一种铱/铝协同催化体系，实现了饱和环胺和内酰胺的 β -选择性C-H硼化反应。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

  在获得上述最佳反应条件后，作者对环胺底物 1 的范围进行了扩展（ Figure 2 ）。首先， N -Piv取代的哌啶，可以52%的收率得到单硼化产物 2b 和以23%的收率得到双硼化产物 3 。 N -Piv取代的氮杂环庚烷，可以23%的收率得到产物 2c 。其次，2-和3-位含有各种取代基的吡咯烷和哌啶，均可顺利反应，获得相应的产物 2d - 2i ，收率为32-70%，dr为16:1-20:1。此外，反式十氢喹啉和桥接的双环胺衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物 2j - 2l ，收率为53-69%，dr 20:1。同时，内酰胺衍生物，也能够顺顺利利地进行反应，获得相应的产物 2m - 2n ，收率为63-76%。

  为了进一步探索Lewis酸性铝助催化剂的作用和 β -选择性的起源，作者进行了相关DFT计算的研究（ Figure 4）。首先，静态 (phen)Ir(Bpin) 5 （ 10 ）释放B 2 pin 2 生成三硼基配合物 11 ，从而引发反应。由于AlMe 3 与 1b 的氧原子的相互作用更强，可生成Lewis对 1b[Al] 。其次， β -C - H 键的氧化加成，可生成 Ir ( V )配合物 13 。随后， B - C 键的还原消除，可生成 β - 硼化产物 2b ，同时形成了铱配合物 16 。有必要注意一下的是，计算根据结果得出，还原消除是决速步骤，并且还原消除过程在加速 C - B 键形成步骤中具备极其重大的作用（ Figure 4A） 。此外，Lewis 酸性助催化剂通过诱导效应稳定 C(sp 3 )- 价轨道，因此导致更强的 Ir - C β 键，这是还原消除步骤中具有更高 E int 的原因（ Figure 4B和 Figure 4C）。

  日本京都大学Yoshiaki Nakao与Shigeyoshi Sakaki团队通过Lewis酸性铝助催化剂的使用促进了Ir-催化的C-H硼化反应中原本缓慢的还原消除步骤，从而可实现饱和环胺的位点和立体选择性功能化。计算研究表明，还原消除是决速步骤，并且其在加速C-B键形成步骤中具备极其重大的作用。这种协同催化策略将在C-H功能化领域得到普遍应用。

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